2005, Vol 5, No 4
Potencjał hepatotoksyczny leków przeciwpsychotycznych: retrospektywna analiza 506 kuracji
Aktualn Neurol 2005, 4 (5), p. 234-241
STRESZCZENIE

Cel: Ocena retrospektywna częstości występowania podwyższonych wartości aminotransferaz (AT) u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi (LPP) I i II generacji oraz różnic w aktywności AT w przypadku kuracji odmiennymi lekami i kategoriami LPP. Metoda: Analizie poddano wyniki aktywności AT oznaczonych w trakcie 506 kuracji LPP pochodzące z retrospektywnie analizowanej kohorty pacjentów, którzy byli leczeni w Klinice Psychiatrii Wieku Podeszłego i Zaburzeń Psychotycznych UM w Łodzi w 2003 roku. Uzyskane dane analizowano z wykorzystaniem testów nieparametrycznych. Wyniki: Grupy leczone poszczególnymi LPP (stosowanymi w mono- i politerapii) różniły się istotnie pod względem częstości występowania podwyższonych wartości AT (AST>3x15 IU/l; ALT>3x17 IU/l). Wyższy poziom istotności obserwowano dla oznaczeń aktywności ALT w porównaniu z AST. Grupy leczone LPP I i II generacji nie różniły się średnimi aktywnościami AT, natomiast istotne różnice zaobserwowano pomiędzy kuracjami poszczególnymi lekami w obrębie I i II generacji LPP. Lekami, których średnie aktywności AT nie różniły się istotnie w porównaniu z grupą nieleczoną, były: sulpiryd, flupentyksol i zuklopentyksol dla LPP I generacji oraz risperidon i kwetiapina w kategorii LPP II generacji. Najwyższe wartości AT obserwowano w przypadku kuracji perazyną, haloperidolem, klozapiną i olanzapiną. Hospitalizacje pacjentów, u których doszło do wzrostu aktywności ALT, były istotnie dłuższe, a pomiędzy aktywnością AST a długością hospitalizacji obserwowano istotną korelację o dodatnim kierunku. Wnioski: Wzrost wartości AT jest częstym zjawiskiem w trakcie kuracji LPP. Poszczególne LPP mają różny potencjał hepatotoksyczności. U pacjentów obciążonych wywiadem lub wysokim ryzykiem polekowego uszkodzenia wątroby należy stosować leki bezpieczniejsze, do których można zaliczyć sulpiryd, tioksanteny, risperidon i kwetiapinę. 

Słowa kluczowe: leki przeciwpsychotyczne, hepatotoksyczność, objawy niepożądane, aminotransferazy, bilirubina
POBIERZ ARTYKUŁ (PDF)
Ataksje rdzeniowo-móżdżkowe: od genotypu do fenotypu
Aktualn Neurol 2005, 4 (5), p. 271-281
STRESZCZENIE

Ataksje rdzeniowo-móżdżkowe są heterogenną grupą dziedzicznych chorób neurodegeneracyjnych charakteryzujących się postępującym zwyrodnieniem komórek Purkinjego w móżdżku i neuronów pnia mózgu. Powoduje to wystąpienie szerokiego spektrum objawów klinicznych: niezborności chodu, postawy i kończyn, dyzartrii, oftalmoplegii, retinopatii, zaniku nerwu wzrokowego, zaburzeń funkcji układu piramidowego i pozapiramidowego, różnopostaciowej klinicznie neuropatii, amiotrofii, zaburzeń poznawczych oraz napadów padaczkowych. Objawy te nieodłącznie prowadzą do inwalidztwa o różnym stopniu nasilenia. Dopiero niedawno możliwa stała się identyfikacja i klasyfikacja tej grupy chorób oparta na metodach biologii molekularnej. Badania wykazały, że w większości przypadków za rozwinięcie fenotypu chorobowego odpowiedzialna jest zmiana liczby powtarzalnych sekwencji DNA (najczęściej CAG) w odpowiednim genie, czyli mutacja dynamiczna. Jeśli mutacja ma miejsce w regionie kodującym, skutkuje to powstaniem białka o patologicznie wydłużonej sekwencji poliglutaminowej (polyQ, polyGln), które tworzy neuronalne inkluzje wewnątrzjądrowe. Agregaty te sekwestrują wiele różnych białek, m.in. podjednostki proteasomów i czynniki transkrypcyjne, jednak obecnie uważa się, że pełnią one raczej rolę protekcyjną niż są odpowiedzialne za wystąpienie fenotypu chorobowego. Mutacja dynamiczna może zajść również w obszarze niekodującym genu, np. intronie lub regionie niepodlegającym translacji, powodując utratę funkcji genu, jej zaburzenie lub toksyczne reakcje na poziomie mRNA. Stwierdzenie, że ataksje rdzeniowo-móżdżkowe są wywoływane mutacją dynamiczną, wyjaśnia niektóre zjawiska obserwowane w przebiegu tych chorób, np. antycypację. Jednak wiedza na temat patofizjologii ataksji rdzeniowo-móżdżkowych jest niewystarczająca. Dopiero dogłębne poznanie szlaków molekularnych prowadzących do wystąpienia objawów klinicznych może pozwolić na wdrożenie potencjalnie skutecznych strategii terapeutycznych w tej grupie chorób. 

Słowa kluczowe: ataksja rdzeniowo-móżdżkowa, ataksja, móżdżek, SCA, ADCA
POBIERZ ARTYKUŁ (PDF)
Wpływ interferonu beta-1b na uczenie się niewerbalne i ciągłość uwagi u chorych na stwardnienie rozsiane
Aktualn Neurol 2005, 4 (5), p. 265-270
STRESZCZENIE
Interferon beta jest najczęściej stosowanym lekiem łagodzącym przebieg kliniczny stwardnienia rozsianego (SM). Celem tej pracy była ocena wpływu przewlekłego leczenia interferonem beta-1b (8 mln. j.m. podawane co drugi dzień, przez 24 miesiące) na uczenie się niewerbalne i ciągłość uwagi wzrokowej u chorych na stwardnienie rozsiane. 
Zbadano 19 pacjentów z postacią rzutowo-remisyjną SM. Średni wiek chorych wynosił 30,3 (18-43) lata, średni czas trwania choroby – 3,2 (0,5-7,0) lata, średnia wartość skali EDSS – 2,05 (0,5-5,0) punktu. Pacjentów poddano 3-krotnie (przed rozpoczęciem leczenia interferonem, po upływie 12 i 24 miesięcy) badaniu psychologicznemu. Wykorzystano: test uczenia się niewerbalnego (NVLT), test ciągłości uwagi (DAUF) i Inwentarz Depresji Becka. Grupę kontrolą stanowiło 19 chorych również z postacią rzutowo-remisyjną SM, odpowiednio dobranych pod względem wieku, płci, wykształcenia, stopnia niesprawności (EDSS) i czasu trwania choroby, nieleczonych interferonem beta, których poddano takiej samej procedurze badawczej. Wyniki osiągnięte przed leczeniem interferonem beta-1b przez pacjentów z grupy badanej i kontrolnej nie różniły się istotnie w żadnym z testów. Trwające 24 miesiące leczenie interferonem beta-1b korzystnie wpłynęło na uczenie się niewerbalne (p<0,05), nie zmieniając istotnie ciągłości uwagi ani nastroju. Terapia zmniejszała częstość rzutów choroby (p<0,05) oraz miała korzystny wpływ na narastanie niesprawności ocenianej w skali EDSS (brak istotności statystycznej). Nie obserwowano poważnych działań niepożądanych w grupie chorych leczonych interferonem beta-1b. Wnioski: 1. Leczenie interferonem beta-1b wpływa korzystnie na niewerbalne uczenie się. 2. W trakcie terapii interferonem beta-1b nie obserwowano istotnych zmian ciągłości uwagi ani nastroju. 
Słowa kluczowe: stwardnienie rozsiane, interferon beta-1b, uczenie się, uwaga
POBIERZ ARTYKUŁ (PDF)
Dziedziczna miopatia wtrętowa
Aktualn Neurol 2005, 4 (5), p. 261-264
STRESZCZENIE

Omówione są wrodzone miopatie wtrętowe: 1) Dziedzicząca się recesywnie autosomalnie (hIBM2) z charakterystycznym zaoszczędzeniem m. czworogłowego uda, występująca u Perskich (Irańskich) Żydów, czasem również u Żydów w Egipcie, Afganistanie lub u kurdo-irańskich Żydów; jest także dość częsta w Japonii. Przyczyną hIBM2 są mutacje w genie dwufunkcyjnego enzymu epimerazy UDP-N-acetyloglukozaminy/kinazy N-acetylomannozaminy (GNE), który został zlokalizowany na chromosomie 9p12-p11. Początek choroby przypada zazwyczaj na trzecią lub czwartą dekadę życia. W obrazie histologicznym mięśni bardzo charakterystyczna jest obecność obrzeżonych wakuoli i cytoplasmatycznych wtrętów; 2) Autosomalna dominująca postać (hIBM3) cechująca się wrodzonymi przykurczami w stawach, oftalmoplegią zewnętrzną, osłabieniem mięśni dosiebnych kończyn i obrzeżonymi wakuolami jak w hIBM2. Przyczyną hIBM3 są mutacje w genie ciężkiego łańcucha miozyny IIa (MYHC2A), który został zlokalizowany na chromosomie 17p13. Ponadto pewne miopatie, występujące w Europie w izolowanych, etnicznych grupach są zaliczane do wtrętowych (np. miopatia odsiebna Welander, dystrofia piszczelowa Udda). 

Słowa kluczowe: dziedziczne miopatie wtrętowe, hIBM2, hIBM3, Żydzi, efekt założyciela
POBIERZ ARTYKUŁ (PDF)
Morfologiczne, immunohistochemiczne i ultrastrukturalne wykładniki wtrętowego zapalenia mięśni
Aktualn Neurol 2005, 4 (5), p. 255-260
STRESZCZENIE

Wtrętowe zapalenie mięśni (WZM) jest przewlekłym schorzeniem o niejasnej etiologii, występującym u ludzi w szóstej dekadzie życia. Jego wykładnikiem są zmiany morfologiczne cechujące się obecnością w mięśniach włókien zanikłych, nacieków limfocytarnych, charakterystycznych wakuoli (RV) i kwasochłonnych wtrętów. Badania ultrastrukturalne wykazują tubulofilamentarne struktury tworzące jądrowe i cytoplazmatyczne wtręty. Analiza immunohistochemiczna uszkodzonych włókien wykazała gromadzenie nieprawidłowych struktur białkowych o właściwościach immunologicznych beta-amyloidu i białka tau. Obecność białek amyloidopodobnych w mięśniu, analogicznych do białek pojawiających się w chorobie Alzheimera, przyczyniła się do wysunięcia teorii przedwczesnego, nieprawidłowego starzenia się włókien mięśniowych, co cechuje właściwą WZM. Jednakże stale pojawiające się w literaturze doniesienia ukazujące współistnienie swoistych dla WZM cech morfologicznych, ze zmianami typowymi dla miopatii zapalnych, genetycznie uwarunkowanych, a także uszkodzeń neurogennych, nie potwierdzają teorii specyficzności zmian morfologicznych, obserwowanych w WZM. Pojawienie się opisów morfologicznych wykładników WZM u dzieci z miopatiami wrodzonymi podważa teorię starzenia się włókien mięśniowych. Powyższe dane wydają się wskazywać, iż morfologiczny wykładnik WZM jest nieswoistym procesem zwyrodnieniowym, który prowadzi do rozpadu białek miofibrylarnych, z towarzyszącym odczynem zapalnym występującym w różnych chorobach nerwowo-mięśniowych. 

Słowa kluczowe: morfologiczny wykładnik WZM, wodniczki, tubulofilamentarne struktury, białko tau
POBIERZ ARTYKUŁ (PDF)
Wtrętowe zapalenie mięśni: objawy kliniczne, diagnostyczne parametry biopsji mięśniowej i rozważania patogenetyczne
Aktualn Neurol 2005, 4 (5), p. 244-254
STRESZCZENIE

Wtrętowe zapalenie mięśni (s-IBM) jest najczęstszą chorobą mięśni szkieletowych występującą u starszych osób. Przyczyna tej choroby pozostaje nieznana i jak dotąd brak jest skutecznego leczenia. Na wzrost zainteresowania s-IBM wpłynęło przede wszystkim odkrycie wewnątrz włókien mięśniowych wielu nadmiernie/nieprawidłowo gromadzonych białek, co pozwoliło na wyciągnięcie nowych wniosków dotyczących patogenezy tej choroby. W poniższej pracy podsumowujemy obraz kliniczny, charakterystyczne zmiany patologiczne oraz kryteria diagnostyczne. Na bazie naszych doświadczeń wskazujemy również na kilka zjawisk, które wydają się szczególnie istotne w patogenezie s-IBM. Zaliczyć do nich należy: 1) zwiększoną transkrypcję i nadmierne gromadzenie białka prekursorowego β-amyloidu (AβPP) oraz gromadzenie jego fragmentu β-amyloidu; 2) nieprawidłowe gromadzenie cholesterolu i związanych z nim białek; 3) stres oksydacyjny; 4) gromadzenie wewnątrz włókien mięśniowych wielobiałkowych agregatów; 5) nadmierne gromadzenie miostatyny wewnątrz włókien mięśniowych oraz 6) dowody na to, że białka, które nie posiadają prawidłowej, natywnej konformacji, odgrywają rolę w patogenezie s-IBM. Zgodnie z naszą główną hipotezą nadmierna ekspresja AβPP wewnątrz starzejących się włókien mięśniowych zapoczątkowuje patogenetyczną kaskadę s-IBM. 

Słowa kluczowe: wtrętowe zapalenie mięśni, s-IBM, β-amyloid, kryteria diagnostyczne, patogeneza
POBIERZ ARTYKUŁ (PDF)
SYMPOZJUM: Wtrętowe zapalenie mięśni (WZM). Wprowadzenie
Aktualn Neurol 2005, 4 (5), p. 242-243
STRESZCZENIE
[W skład Sympozjum wchodzą artykuły: „Wtrętowe zapalenie mięśni: objawy kliniczne, diagnostyczne parametry biopsji mięśniowej i rozważania patogenetyczne” – V. Askanas et al.; „Morfologiczne, immunohistochemiczne i ultrastrukturalne wykładniki wtrętowego zapalenia mięśni” – A. Fidziańska; „Dziedziczna miopatia wtrętowa” J. Zaremba et al. – przyp. red.] 
 
Rozpoczynając dyskusję na temat WZM, należy sprecyzować, czy rozumiemy pod tym terminem zespół chorobowy, czy jednostkę nozologiczną. Na ten temat zdania autorów są podzielone, większość jednak skłania się do uznania WZM za jednostkę nozologiczną. Jednostka ta najczęściej umieszczana była (i chyba jest) w grupie zapaleń mięśniowych, ale najnowsze dane kliniczne, morfologiczne i immunologiczne dają podstawy, aby zaliczyć ją do grupy schorzeń zwyrodnieniowych, co bardzo szczegółowo uzasadnione jest w monografii Askanas i wsp. (1). Termin WZM pierwsi wprowadzili Yunis i Samaha w 1971 r. (2). W kolejnych rozdziałach tego Sympozjum zostanie dokładnie omówiony typowy obraz kliniczny WZM, strona morfologiczna, biochemiczna. W tym miejscu przypomnę tylko ogólne kryteria rozpoznawania WZM: 
- wiek zachorowania, płeć chorego, zmiany morfologiczne, progresja objawów i ich asymetryczność, zanik mięśni, brak innych chorób uzasadniających objawy. 
Z wymienionych kryteriów najważniejszym, właściwie bezwarunkowym, są charakterystyczne zmiany morfologiczne, dyskutowane obszernie w dalszym ciągu Sympozjum. Kryterium wieku jest ważne, ale nie bezwzględne. Choroba występuje także, choć znacznie rzadziej, u ludzi młodych. Zachorowanie przypada na 16.-80. rok życia, szczyt jednak odnotowuje się po 50. roku życia (3,4) – średnio 53,7 lata. 
WZM jest chorobą ciężką, w wielu przypadkach zaczyna się pozornie łagodnie, objawy chorobowe narastają stopniowo, czasem zdarzają się krótkie, ale niepełne remisje – w sumie jednak ma ona charakter postępujący i może prowadzić do inwalidztwa. 
Mężczyźni chorują znacznie częściej – w dużych statystykach szpitalnych i ambulatoryjnych 80% stanowią pacjenci płci męskiej. 
Trudno odpowiedzieć na pytanie, czy jest to choroba występująca rzeczywiście często. Według Askanas i wsp. (patrz praca zamieszczona w dalszej części Sympozjum) jest to najczęstsza choroba mięśni, natomiast inne statystyki nie wydają się potwierdzać tego faktu. W Polsce WZM jest z całą pewnością zbyt rzadko rozpoznawane, a znajomość tej choroby wśród lekarzy jest oczywiście niedostateczna. W poszczególnych opracowaniach różnie ocenia się udział WZM w grupie miopatii zapalnych – szacuje się je na 15% do 28% (5). 
WZM przez dłuższy czas znajdowało się na marginesie podręczników i prac badawczych. Ostatnie lata charakteryzuje ogromny wzrost zainteresowania tą jednostką chorobową, wzbogacenie wiedzy o jej patogenezie, a zwłaszcza pojawienie się koncepcji jej szczególnego charakteru. Właśnie w takim kontekście rozpatrywać można sugestię porównującą WZM z chorobą Alzheimera, którą wprowadzili do literatury światowej autorzy jednej z prac zamieszczonych poniżej (Askanas i wsp.). Zaznaczyć należy, że nie jest to pogląd powszechnie podzielany, ale czytelnik polski będzie miał możliwość wyrobienia sobie własnego zdania, gdyż zamieszczamy również głos przeciwny tej opinii. 
W leczeniu WZM stosuje się wiele środków, poczynając od steroidów, poprzez rozmaite supresory, do wlewów dożylnych immunoglobuliny. Na ogół można stwierdzić, że nie ma terapii skutecznej, autorzy szczególnie podkreślają oporność na działania steroidów. 
Obserwowany obecnie wzrost zainteresowania WZM związany jest z postępem techniki badania mięśni, z rozwojem metod molekularnych, nowymi danymi genetyki i immunologii. Duże znaczenie ma też fakt starzenia się populacji chorych, trafiających obecnie do lekarza i to, jaką wagę kraje rozwinięte zaczęły obecnie przywiązywać do postępów geriatrii. 
 
Piśmiennictwo: 
1. Askanas V., Serratrice G., Engel K.W.: Inclusion body myositis and myopathies. Cambridge University Press, Cambridge 1998. 
2. Yunis E.J., Samaha F.J.: Inclusion body myositis. Lab. Invest. 1971; 25: 240-248. 
3. Chou S.M.: Inclusion body myositis: a chronic persistent mumps myositis? Human. Pathol. 1986; 17: 765-777. 
4. Danon M.J., Reyes M.G., Perurena O.K. i wsp.: Inclusion body myositis. A corticosteroid resistant idiopathic inflammatory myopathy. Arch. Neurol. 1982; 39: 760-764. 
5. Lotz B.P., Engel A.G., Nashimo H. i wsp.: Inclusion body myositis. Observations in 40 patients. Brain 1989; 112: 727-747.
POBIERZ ARTYKUŁ (PDF)