Mechanizm działania fingolimodu w terapii stwardnienia rozsianego
Klinika Neurologii i Udarów Mózgu, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Uniwersytecki Szpital Kliniczny im. Wojskowej Akademii Medycznej – Centralny Szpital Weteranów, Łódź, Polska
Adres do korespondencji: Prof. dr hab. n. med. Andrzej Głąbiński, Klinika Neurologii i Udarów Mózgu, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Uniwersytecki Szpital Kliniczny im. Wojskowej Akademii Medycznej – Centralny Szpital Weteranów, ul. Żeromskiego 113, 90-549 Łódź, tel./faks: +48 42 639 35 91, e-mail: andrzej.glabinski@umed.lodz.pl
Aktualn Neurol 2017, 17 (2), p. 96–103
DOI: 10.15557/AN.2017.0010
STRESZCZENIE

Fingolimod jest pierwszym zarejestrowanym doustnym lekiem stosowanym w terapii stwardnienia rozsianego. Jego aktywny metabolit – fosforan fingolimodu poprzez działanie na receptory S1PR reguluje uwalnianie limfocytów z tkanek limfoidalnych do krążenia, wykazując efekt immunosupresyjny. Najnowsze badania dowodzą jednak, że na korzystny efekt działania fingolimodu składa się również wielopłaszczyznowe działanie neuroprotekcyjne. Fingolimod przenika przez barierę krew–mózg i wpływa na wykazujące ekspresję receptorów S1PR komórki ośrodkowego układu nerwowego: astrocyty, progenitory oligodendrocytów, mikroglej, a także neurony. Fingolimod pobudza produkcję czynników neurotroficznych oraz hamuje produkcję tlenku azotu przez komórki astrogleju, zmniejszając nasilenie proceu neurodegeneracji. Co więcej, zmniejsza ekspresję prozapalnych cytokin indukowanych przez TNF w astrocytach, zmniejszając ich potencjał prozapalny. Pobudza zarówno migrację, jak i proliferację komórek progenitorowych oligodendrocytów, będących źródłem oligodendrocytów – jedynych komórek ośrodkowego układu nerwowego zdolnych do syntezy mieliny. Leczenie fingolimodem znacząco nasila mechanizmy regeneracyjne w przebiegu autoimmunologicznego zapalenia mózgu i rdzenia kręgowego. Ponadto zmniejsza reaktywność mikrogleju i spowalnia związany z odpowiedzią zapalną proces nuerodegeneracji. Długotrwała aplikacja fingolimodu redukuje wrażliwość komórek nerwowych na czynniki neurotoksyczne, sugeruje bezpośrednie działanie neuroprotekcyjne. Obecnie w różnych fazach badań klinicznych znajdują się selektywne inhibitory poszczególnych podtypów receptorów dla S1P, pozbawione charakterystycznych dla fingolimodu działań niepożądanych oraz posiadające korzystniejsze właściwości farmakokinetyczne. Należą do nich: siponimod, ponesimod oraz ozanimod.

Słowa kluczowe: stwardnienie rozsiane, fingolimod, mechanizm działania, selektywne modulatory S1PR, S1P