LOGO
pl en

Ataksje rdzeniowo-móżdżkowe: od genotypu do fenotypu

Michał Modestowicz

Affiliacja i adres do korespondencji
Aktualn Neurol 2005, 4 (5), p. 271-281
Streszczenie

Ataksje rdzeniowo-móżdżkowe są heterogenną grupą dziedzicznych chorób neurodegeneracyjnych charakteryzujących się postępującym zwyrodnieniem komórek Purkinjego w móżdżku i neuronów pnia mózgu. Powoduje to wystąpienie szerokiego spektrum objawów klinicznych: niezborności chodu, postawy i kończyn, dyzartrii, oftalmoplegii, retinopatii, zaniku nerwu wzrokowego, zaburzeń funkcji układu piramidowego i pozapiramidowego, różnopostaciowej klinicznie neuropatii, amiotrofii, zaburzeń poznawczych oraz napadów padaczkowych. Objawy te nieodłącznie prowadzą do inwalidztwa o różnym stopniu nasilenia. Dopiero niedawno możliwa stała się identyfikacja i klasyfikacja tej grupy chorób oparta na metodach biologii molekularnej. Badania wykazały, że w większości przypadków za rozwinięcie fenotypu chorobowego odpowiedzialna jest zmiana liczby powtarzalnych sekwencji DNA (najczęściej CAG) w odpowiednim genie, czyli mutacja dynamiczna. Jeśli mutacja ma miejsce w regionie kodującym, skutkuje to powstaniem białka o patologicznie wydłużonej sekwencji poliglutaminowej (polyQ, polyGln), które tworzy neuronalne inkluzje wewnątrzjądrowe. Agregaty te sekwestrują wiele różnych białek, m.in. podjednostki proteasomów i czynniki transkrypcyjne, jednak obecnie uważa się, że pełnią one raczej rolę protekcyjną niż są odpowiedzialne za wystąpienie fenotypu chorobowego. Mutacja dynamiczna może zajść również w obszarze niekodującym genu, np. intronie lub regionie niepodlegającym translacji, powodując utratę funkcji genu, jej zaburzenie lub toksyczne reakcje na poziomie mRNA. Stwierdzenie, że ataksje rdzeniowo-móżdżkowe są wywoływane mutacją dynamiczną, wyjaśnia niektóre zjawiska obserwowane w przebiegu tych chorób, np. antycypację. Jednak wiedza na temat patofizjologii ataksji rdzeniowo-móżdżkowych jest niewystarczająca. Dopiero dogłębne poznanie szlaków molekularnych prowadzących do wystąpienia objawów klinicznych może pozwolić na wdrożenie potencjalnie skutecznych strategii terapeutycznych w tej grupie chorób. 

Słowa kluczowe
ataksja rdzeniowo-móżdżkowa, ataksja, móżdżek, SCA, ADCA