Zmęczenie jest jednym z najczęstszych objawów występujących w przebiegu stwardnienia rozsianego, a niefarmakologiczną metodą leczenia może być tu psychoterapia poznawczo-behawioralna. Współczesne rozumienie zmęczenia w przebiegu stwardnienia rozsianego zostało opisane w modelu poznawczo-behawioralnym autorstwa van Kessel i Moss-Morris (2006). Zakłada on, że czynnikiem spustowym są procesy zapalne i demielinizacja w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, a czynnikami podtrzymującymi – interpretacja poznawcza, poziom lęku lub objawy depresji i zachowanie skierowane na oszczędny tryb życia. Na podstawie poznawczo-behawioralnego modelu zmęczenia w stwardnieniu rozsianym powstał protokół obejmujący 8 sesji terapeutycznych. Od ponad 10 lat trwają badania weryfikujące skuteczność psychoterapii poznawczo- -behawioralnej w leczeniu zmęczenia u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Jak wskazują dotychczasowe wyniki, psychoterapia poznawczo-behawioralna wykazuje umiarkowany krótkoterminowy wpływ w zakresie redukcji zmęczenia, natomiast wielkość efektu w perspektywie długoterminowej jest określana jako mała. Na uzyskane rezultaty niewątpliwie wpływ miało kilka czynników: heterogeniczność stosowanych procedur, wielkość grup badawczych czy duża liczba zmiennych pośredniczących związanych z przebiegiem choroby. Dalsze kierunki badań powinny dotyczyć wyodrębnienia specyficznych komponentów odpowiedzialnych za skuteczność psychoterapii poznawczo-behawioralnej w leczeniu zmęczenia i ocenę długoterminowych efektów terapii.